丙胺卡因（prilocaine）是一種常用的酰胺類局部麻醉藥，廣泛應(yīng)用于牙科和皮膚科手術(shù)中，具有起效快、毒性低等優(yōu)點(diǎn)。其鹽酸鹽形式（prilocaine hydrochloride）是臨床常用的注射劑型。傳統(tǒng)的丙胺卡因合成方法主要依賴間歇式反應(yīng)，存在反應(yīng)時(shí)間長(zhǎng)、選擇性差、收率低、操作安全性差等問(wèn)題。 隨著制藥工業(yè)對(duì)高效、綠色、可持續(xù)合成工藝的需求日益增長(zhǎng)，連續(xù)流動(dòng)化學(xué)作為一種新興技術(shù)，因其在傳質(zhì)傳熱、安全性、反應(yīng)控制和規(guī)模化生產(chǎn)方面的顯著優(yōu)勢(shì)，逐漸受到廣泛關(guān)注。該技術(shù)尤其適用于處理高放熱、危險(xiǎn)性高的反應(yīng)，如硝化、氫化、鹵代等。

該研究基于Regla 和 Demare 報(bào)道的間歇式合成路線，進(jìn)行了連續(xù)流動(dòng)工藝的優(yōu)化與重構(gòu)。合成路線從甲苯出發(fā)，經(jīng)歷硝化、還原、選擇性乙酰化、酰氯反應(yīng)、親核取代和鹽酸成鹽六個(gè)主要步驟，最終制得鹽酸丙胺卡因。整個(gè)流程在連續(xù)流動(dòng)系統(tǒng)中完成，部分步驟實(shí)現(xiàn)了在線聯(lián)用（telescoping），顯著提高了反應(yīng)效率。

該研究首次實(shí)現(xiàn)了鹽酸丙胺卡因的全連續(xù)流動(dòng)合成，總停留時(shí)間僅13.6分鐘，總收率達(dá)74%，遠(yuǎn)超傳統(tǒng)間歇式合成方法。連續(xù)流動(dòng)技術(shù)在硝化、還原、高溫反應(yīng)等關(guān)鍵步驟中展現(xiàn)出顯著優(yōu)勢(shì)，包括：

（1）提高反應(yīng)選擇性與收率；

（2）顯著縮短反應(yīng)時(shí)間；

（3）降低安全風(fēng)險(xiǎn)；

（4）實(shí)現(xiàn)在線聯(lián)用與自動(dòng)化控制；

（5）降低能耗與廢料生成，符合綠色化學(xué)原則。

研究者指出，未來(lái)可進(jìn)一步優(yōu)化反應(yīng)器設(shè)計(jì)，開(kāi)發(fā)更環(huán)保的試劑體系，并將鹽酸鹽形成步驟整合入連續(xù)流程，實(shí)現(xiàn)全流程自動(dòng)化與工業(yè)化生產(chǎn)。

原文鏈接：

Synthesis of Prilocaine Hydrochloride in Continuous Flow Systems

https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acsomega.5c04742