硝基芳香族化合物是一類重要的化學品，作為芳香胺、偶氮化合物及亞硝基芳烴的關鍵前體，其衍生物在炸藥、染料、農藥及藥物等行業中具有廣泛應用，凸顯了其在化工及相關領域的核心地位。

作為芳香族化合物最基本的取代反應之一，硝化反應近年來在合成方法上取得了顯著進展。盡管采用混酸（HNO3和H2SO4）的硝化工藝仍然是合成硝基芳香族化合物的主流方法，但這一工藝面臨著諸多安全與環境挑戰：

· 爆炸性風險：硝基化合物本身具有高度爆炸性，且親電硝化反應過程中強烈的放熱特性增加了傳統間歇反應器中維持穩定反應條件的難度，從而顯著提升了安全風險。

· 環境污染：硝化反應會產生大量廢酸，若未能妥善處理，可能導致嚴重的環境問題，如水體酸化和土壤退化。

· 反應局限性：傳統硝化方法在反應選擇性和產率方面存在顯著缺陷。由于反應參數難以精確控制，常導致選擇性和產率的波動，制約了可靠且高效的工業化生產。

傳統合成方法常面臨諸多挑戰，包括高安全風險、嚴重的環境污染以及單硝化反應的選擇性差。本研究開發了高效且安全的連續流微反應單硝化工藝，實現高產率和優異選擇性。該工藝適用于多種單硝基化合物的連續合成，包括硝基對二甲苯、硝基二甲苯、硝基氯苯和硝基甲苯。此外，該工藝成功應用于抗癌藥物厄洛替尼的關鍵中間體合成，產率達99.3%。該工藝也已擴展，可連續生產硝基對二甲苯和硝基二甲苯，產品產量達800克小時?1.在相同反應條件下，產率和選擇性與小規模實驗中獲得的一致甚至有所提升，展示了該過程的可擴展性和工業潛力。此外，該工藝采用了廢酸回收策略，對產品產量影響不大，從而提升經濟效益并減少環境污染。這種連續硝化工藝不僅展現了廣泛的應用潛力，還為制藥和化工行業的硝化提供了安全高效的解決方案。

對二甲苯連續硝化

連續流反應器裝置用于狀態優化

對二甲苯是一種重要的化工原料，廣泛用于染料、塑料、藥物及農藥的合成。在本研究中，選擇對二甲苯（p-二甲苯）作為模型底物，以優化硝化反應條件。

作者針對該工藝進行了系統研究，重點考察了反應溫度、硫酸/硝酸摩爾比、硫酸濃度及硝酸與p-二甲苯摩爾比等關鍵參數。最終確定的最優工藝條件如下： 反應條件：在60°C、硫酸與硝酸摩爾比為1.6、硫酸濃度為70%、硝酸與p-二甲苯摩爾比為4.4的條件下，底物實現了完全轉化。

優化結果：在上述優化條件下，當底物流速為1g/min、混酸流速為12g/min時，p-二甲苯的單硝基化產率達到94.0%，且反應停留時間僅為19秒。

對類似物的擴展應用

· 對位二甲苯硝基衍生物：該化合物是核黃素（維生素B2）和除草劑Dymron等重要化合物的關鍵前體。采用該硝化方法合成，產率高達96.1%，反應停留時間僅為19秒。

· 硝基氯苯：作為偶氮染料和除草劑（如阿拉克氯）的重要中間體，采用相同工藝，在21秒的停留時間內實現了99.4%的高產率。

· 硝基甲苯：廣泛應用于染料和炸藥合成的化學中間體，通過該方法在僅17秒的停留時間內獲得，產率達到98.1%。

· 厄洛替尼（針對非小細胞肺癌 [NSCLC] 和胰腺癌的靶向治療藥物）關鍵中間體：在優化條件下（30 °C），以二氯甲烷（DCM）作為溶劑，底物實現了完全轉化，順利合成了5b。該反應停留時間為65秒，產品產率達到99.3%，且產品輸出速率為34 g/h，展現了該方法在醫藥合成領域的高效性和可靠性。

本研究開發了一種高效且安全的連續流微反應單硝化工藝，展現了顯著的技術優勢和廣泛的應用潛力。

· 高產率與優異選擇性：該工藝實現了硝基化合物的高產率和優異選擇性，適用于多種單硝基化合物的連續合成，包括硝基對二甲苯、硝基鄰二甲苯、硝基氯苯及硝基甲苯。

· 醫藥應用：成功應用于抗癌藥物厄洛替尼關鍵中間體的合成，產率高達99.3%，進一步驗證了該工藝在醫藥領域的適用性。

· 連續流工業化放大：該工藝已成功放大用于連續生產硝基對二甲苯和硝基鄰二甲苯，產品產量達到800 g/h。在相同反應條件下，產率和選擇性與小規模實驗結果一致甚至有所提升，充分體現了該工藝的可擴展性及工業化潛力。

· 環保與經濟效益：結合廢酸回收策略，該工藝對產率無顯著影響，同時顯著提升了生產的經濟效益并減少了環境污染，展現了綠色化工的理念。

· 綜合價值：該連續硝化工藝不僅提供了一種安全、高效的解決方案，還為醫藥及化工行業的硝化反應開辟了新的技術方向，具有廣泛的應用前景。

Development of a scalable and sustainable continuous-flow microreaction process for mononitration of aromatic compounds with high selectivity and yield

DOI: 10.1039/D4RA09115A