為什么制藥和精細化工制造商選擇連續(xù)流反應器？

多年來，間歇式反應器一直是制藥和精細化工生產的主力設備。但在過去十年中，連續(xù)流動反應器已從研發(fā)階段的實驗性設備發(fā)展成為重要的生產戰(zhàn)略選擇。

將某些反應從間歇式反應器轉移到連續(xù)流動反應器后，反應會變得更安全、更快、更穩(wěn)定。

在所有 10 個示例中，流動反應器的幾個技術優(yōu)勢反復出現：

· 更高的安全性——任何時刻的反應體積都很小，這對于危險或高能化學反應尤為重要。

· 卓越的傳熱性能——管式/微反應器幾何結構可最大限度地減少熱點，并使溫度控制更加簡便。

· 改進的傳質性能——尤其適用于氣液和液固體系，在這些體系中，混合和界面面積至關重要。

· 精確的停留時間控制——每個分子都經歷幾乎相同的反應時間，從而提高選擇性和一致性。

· 可通過模塊化放大——一旦在實驗室或中試規(guī)模優(yōu)化，即可在多個通道或模塊中復制類似的條件。

· 更好、更穩(wěn)定的產品質量——減少批次間差異，簡化驗證流程。

考慮到這些優(yōu)勢，讓我們來看看流動反應器可以帶來顯著價值的 10 類反應。

1、氣液相加氫反應

典型應用：

· 硝基化合物轉化為胺

· C=C / C≡C 還原

· 芳香族化合物和雜環(huán)化合物的加氫

· 脫保護步驟

為什么間歇式反應存在挑戰(zhàn)？

在大型攪拌式高壓釜中進行加氫反應會遇到以下問題：

· 高壓下存在大量氫氣

· 氣液傳質受限，導致反應周期長

· 催化劑周圍出現熱點，選擇性不穩(wěn)定

使用連續(xù)流反應器，氣液相加氫反應具有以下優(yōu)勢：

· 更低的氫氣存量和更小的滯留體積 → 更安全的操作

· 高界面面積和強烈的混合 → 高效的氫氣溶解

· 沿反應器精確控制壓力、溫度和氫氣化學計量比

· 易于進行條件篩選和優(yōu)化，便于工藝開發(fā)

實際應用優(yōu)勢

· 更高的時空產率

· 更清潔的加氫反應（減少過度還原）

· 更高的安全性和更便捷的自動化

2、漿料催化加氫和還原反應

典型應用：

· Pd/C 或 Pt/C 催化加氫

· 非均相催化劑還原胺化反應

· 其他基于漿料的催化還原反應

間歇式反應的痛點

· 催化劑沉降和懸浮不均勻

· 過濾瓶頸和人工操作

· 催化劑顆粒局部過熱

連續(xù)漿料流反應器專為漿料體系設計：

· 受控的漿料循環(huán)確保均勻懸浮和混合

· 優(yōu)化的停留時間分布 → 催化劑利用率更高

· 與下游連續(xù)固液分離系統(tǒng)集成

· 由于催化劑用量減少，可更安全地處理自燃性催化劑

優(yōu)勢

· 縮短反應周期和減少人工操作

· 延長催化劑壽命，性能更穩(wěn)定可預測

· 反應條件更均勻，產品更純凈

3、芳香族硝化反應

典型應用：

· 用于染料、醫(yī)藥中間體、農用化學品的硝基芳香化合物

為什么間歇式反應存在風險？

· 硝化反應是高放熱反應

· 傳統(tǒng)反應釜酸液存量大，散熱性能差

· 如果溫度和混合條件不佳，會導致過度硝化和副反應

基于微反應器的系統(tǒng)進行硝化反應：

· 硝化反應無需使用混合酸，且可實現單硝化

· 高表面積體積比 → 快速散熱和溫度控制

· 短而確定的停留時間有助于保持單硝化選擇性

· 易于集成連續(xù)淬滅裝置，減少高能物質的積聚

優(yōu)勢

· 與大型間歇式反應器相比，安全性顯著提高

· 更高的選擇性和更少的過度硝化

· 更穩(wěn)定的操作和更簡單的放大

4、放熱氧化反應

典型應用：

· 醇 → 醛/酸

· 使用過氧化物、次氯酸鹽或氧氣/空氣進行氧化反應

· 精細化學合成中的氧化官能化反應

間歇式反應的挑戰(zhàn)

· 強放熱反應

· 由于混合不均勻導致局部過度氧化

· 大規(guī)模生產中溶解氧的控制困難且有時不安全

在連續(xù)流動反應中，氧化反應更容易控制：

· 精確控制試劑添加速率和化學計量比

· 高效的傳熱簡化了放熱管理

· 使用氧氣/空氣更安全，且反應體積更小

· 分段式氣液流動可以顯著增強傳質

優(yōu)勢

· 雜質含量更低，過度氧化更少

· 更高的穩(wěn)定性和安全性

· 更容易優(yōu)化產率和選擇性

5、鹵化反應（溴化、碘化）

典型應用：

· 芳香族和脂肪族化合物的碘化/溴化

· 雜環(huán)化合物的鹵化

· 用于活性藥物成分 (API) 和農用化學品的關鍵中間體

間歇式反應的局限性

· 危險鹵素（I?、Br?）和強鹵化劑的處理

· 混合不均勻會導致過度鹵化和降解

· 在大型反應器中，放熱反應的溫度控制困難

使用連續(xù)流反應器進行鹵化反應：

· 將氣態(tài)或液態(tài)鹵化劑精確地加入到底物流中

· 優(yōu)異的混合效果 → 均勻的濃度分布 → 清潔、可控的取代反應

· 任何時候，有毒/腐蝕性鹵素的存量都大大減少

· 達到目標轉化率后立即淬滅反應

優(yōu)勢

· 更高的單鹵化選擇性

· 更安全的操作和更容易控制腐蝕性介質

· 批次間重現性更好

6、重氮化反應和桑德邁爾型反應

典型應用：

· 由苯胺制備芳基重氮鹽

· 隨后轉化為芳基氯化物、溴化物、氰化物等

為什么間歇式反應不方便

· 重氮鹽通常不穩(wěn)定且易發(fā)生爆炸

· 低溫下大量儲存會帶來安全隱患

· 嚴格的溫度控制對于避免分解至關重要

連續(xù)流反應器，重氮化反應和后續(xù)轉化過程更加安全：

· 重氮鹽在連續(xù)流中原位生成并消耗

· 極小的反應體積限制了高能物質的含量

· 微通道/毫通道幾何結構可實現精確的低溫控制

· 反應可以串聯(lián)進行：苯胺 → 重氮鹽 → 取代 → 淬滅

優(yōu)勢

· 顯著提高工藝安全性

· 更清潔的化學反應，減少分解產物

· 更容易獲得監(jiān)管部門對危險步驟的批準

7、有機鋰試劑、格氏試劑和高活性試劑

典型應用：

· 羰基化合物和其他親電試劑的親核加成反應

· 金屬-鹵素交換反應

· 強堿介導的去質子化反應

間歇式反應的痛點

· 試劑易燃且對水分敏感

· 通常需要低溫（-40 °C 至 -78 °C）

· 局部過熱和不受控制的添加會導致副反應和分解

連續(xù)流反應裝置的優(yōu)勢

· 試劑可以按需生成和消耗，無需大量儲存

· 微通道更容易維持均勻的低溫條件

· 精確控制化學計量比和反應時間

· 在線淬滅，可在需要時立即終止反應

益處

· 更安全地處理高活性試劑

· 降低工廠規(guī)模的制冷負荷

· 更穩(wěn)定的產率和雜質譜

8、光化學反應

典型應用：

· 光氧化還原催化的C-C和C-N鍵形成

· 光氯化/溴化

· 光化學重排反應

批量反應器面臨的挑戰(zhàn)

· 大型反應器中光穿透性差

· 光照不均勻 → 轉化率和選擇性不一致

· 由于光分布隨直徑變化顯著，因此難以放大

使用透明盤管或集成光化學模塊的微反應器：

· 狹窄的通道確保整個流動路徑上的光照均勻

· 每個“流體單元”都具有相同的光照和停留時間

· 通過增加相同光照通道的數量來實現放大

· 集成特定LED波長，實現目標光化學反應

優(yōu)勢

· 穩(wěn)健、可擴展的光化學工藝

· 產品更純凈，降解產物更少

· 從實驗室光反應器到商業(yè)生產的切實可行途徑

9、光化學反應

典型應用：

· 低溫鋰化反應和?；磻?/span>

· 強酸或強堿催化的高放熱反應

間歇式反應存在的問題：

· 在大體積反應器中難以維持低溫

· 緩慢加料會導致局部過熱點

· 溫度梯度導致選擇性不一致

連續(xù)流反應直接解決了這些問題：

· 小體積和高表面積使低溫更容易維持

· 受控的試劑添加可防止未反應物料的積聚

· 反應器沿線溫度分布非常均勻 → 化學反應更加穩(wěn)定

優(yōu)勢：

· 更好地控制立體選擇性和區(qū)域選擇性

· 降低反應失控的風險

· 即使在低溫條件下也能實現更高的產量

10、生成不穩(wěn)定或高能中間體的反應

典型應用：

· 疊氮化物、過氧化物、亞硝基化合物和其他高能中間體

· 中間體不宜儲存的多步反應序列

批量生產的局限性

· 大量不穩(wěn)定中間體庫存

· 嚴格的儲存時間和溫度限制

· 高昂的安全和監(jiān)管成本

在連續(xù)流反應器中，可以更安全地處理這些中間體：

· 中間體在反應過程中立即生成并消耗

· 反應器體積小，因此潛在風險總量極低

· 分步反應序列（步驟 1 → 步驟 2 → 淬滅）更容易設計和操作

優(yōu)勢

· 使以前“風險過高”的化學反應能夠大規(guī)模實施

· 為監(jiān)管機構和內部危害分析團隊提供強有力的安全保障

· 在緊湊的占地面積內實現更高效的多步合成