近年來，利用光驅動化學反應引起了人們的廣泛關注，因為它為化學實體的合成和操作開啟了熱反應的補充途徑。因此，光被視為一種無痕試劑，波長的變化可以提供能量輸入的微調。歷史上，金屬蒸氣燈（例如汞燈）幾乎專門用于光化學反應，然而，由于它們在紫外線、可見光和紅外線區域發射輻射，能量效率很低。這不僅會導致不良的副反應，還會帶來有害的紫外線輻射以及燈管意外破裂時可能釋放有毒金屬蒸氣的安全風險。

作為用于化學反應的選擇性溫和光源的現成  LED  的出現對光化學的復興產生了重大影響。現代 LED 具有窄發射光譜（約 10-40 nm），可用于可見光和 UV-A  應用以低成本。它們可以直接集成在批量和連續流光反應器中為現代光化學轉化提供了重要的價值。

近年來，我們的團隊開發了幾種連續光化學過程，利用 TBADT3 等良性光催化劑或共軛底物的直接照射4來形成新的 C-C 鍵并創建藥物樣實體。 其關鍵是使用可調諧高功率 (50-100 W) LED，在 UV-A 和可見光之間的邊界處發射光（即 360-400 nm，λmax = 365 nm）。 作為我們在該領域持續努力的一部分，我們的注意力轉向通過炔烴和烯烴之間的 [2+2]-環加成反應光化學生成環丁烯。 環丁烯是一種有吸引力的結構單元，其特征是有張力的四元環，可以使嵌入的烯烴進一步官能化至飽和系統。 Childs 和 Johnson、Booker-Milburn 等人的重要貢獻已確定上述光環加成過程是實現這些目標的最直接途徑。 通常，這些研究，無論是以批量模式還是連續流模式進行，都利用汞蒸氣燈與低通濾波器和合適的冷卻工具相結合，以減輕此類光源的缺點。 為了尋求一種更節能、更具選擇性的環丁烯方法，我們研究了基于高功率 LED 的連續光化學方法的開發，作為傳統汞蒸氣燈的現代替代品。

研究首先嘗試馬來酰亞胺和炔丙醇之間的反應生成環丁烯（方案 1）。 所有實驗都選擇了帶有 UV150 光反應器的標準化 Vapourtec E 系列流量模塊，因為它允許靈活地更換光源和控制反應室的溫度。 初始反應中使用了中壓汞燈（與低通濾波器組合）、發射 365 nm 的高功率 LED 和發射 420 nm 的中功率藍色 LED。 所有流動實驗均使用標準化反應器盤管（10 mL，PFA），并將其溫度調節至約 25℃。

Scheme 1: Flow set-up for [2+2]-photocycloadditions

這些實驗表明，汞燈（設置為 75 W 輸入功率）和發射 365 nm 波長的 LED（設置為 75 W 輸入功率）均產生了所需的環丁烯產物（表 1，條目 1 和 2）。 然而，UV-A LED 提供了更清潔、更高產率的工藝，而使用汞燈則發現會形成白色不溶性沉淀物，隨著時間的推移，會導致反應器結垢。藍色 LED（420 nm，55 W） 也使用了輸入功率），但在這種情況下沒有形成環丁烯產物，并且定量回收了未反應的馬來酰亞胺（條目3）。 正如預期的那樣，即使在高溫下，在沒有光的情況下也沒有觀察到反應（條目 4 和 5）。

Table 1: Initial studies with various light sources (tRes = 20 min)

在確定了360-400 nm (λmax = 365 nm)的大功率LED燈優于中壓汞燈和藍色LED后，對一組不同的炔烴和馬來酰亞胺進行了最佳條件評估。由于馬來酰亞胺在大多數有機溶劑中的溶解度有限，乙腈被確定為首選溶劑，并在整個研究中保持200 mM的濃度。對必要停留時間的評估表明，使用15分鐘可以實現更有效的過程，而將停留時間進一步減少到10分鐘則會產生大量未反應的底物(約40%)。因此，方案1中強調的條件被認為適合進一步探索改變炔烴和烯烴組分。值得注意的是，與之前的報道相比，不僅確定了365 nm LED是一個更有吸引力的光源，而且乙腈的使用也很有吸引力，可以替代氯代溶劑，如二氯甲烷和六氟異丙醇，這些溶劑在之前的環丁烯研究中使用過。

最初建立的條件適合以高化學產率生成源自馬來酰亞胺和各種炔烴伴侶（例如丙炔醇、1-己炔和3-己炔）的環丁烯（圖1、3a-c）。 同樣，當使用N取代的馬來酰亞胺（例如，N-環戊基馬來酰亞胺）時，可以高效率獲得相應的產物3d-f。 盡管環丙基環對光不穩定，但使用環丙基-炔作為環加成伴侶確實以高產率得到了 3g 所需產物。 使用 N-芳基化馬來酰亞胺在原始條件下沒有產生產物，表明芳基發色團競爭性光吸收，然而，根據 Kokotos9b 的報道，添加光敏劑如噻噸酮 (20 mol%) 在 3 小時內得到所需產物 高產。 最后，發現缺電子炔烴（例如丙炔酸乙酯）在標準條件下以 50% 的中等產率生成所需環加合物 3i 的效果較差。

Figure 1 連續環丁烯合成的底物范圍；使用20mol%的噻噸酮； b 對二氧化硅不穩定。

為了確定該流程對于獲取克級選定的環丁烯的穩健性，嘗試了擴大到目標產物 3a 的規模。 因此，執行原始條件可以在幾小時內處理 50 mmol 馬來酰亞胺，產生目標物，產率為 72%（5.5 g），這與小規模觀察到的結果相似。

Scheme 2: 反應放大和結晶肉桂酸酯加合物 4a 的形成

通過用肉桂酰氯進行衍生化來調節該極性產物的分離，這使得相關的肉桂酸酯產物4a成為結晶產物。 如方案2所示，這允許確保4a的單晶結構，這也證實了預期的環丁烯亞結構。有趣的是，在沒有光催化劑的情況下，發現4a中的環丁烯環不容易發生分子內[2+2]環加成反應。實驗數據表明，部分烯烴異構化發生在肉桂酸片段上。

Scheme 3: 環丁烯的流動加氫。

總之，報道了通過炔烴和馬來酰亞胺的[2+2]-光環加成產生雙環環丁烯組的連續流動工藝的發展。 至關重要的是，該過程可以使用發射 365 nm 波長的可調高功率 LED 來操作，從而可以替代傳統的中壓汞燈。 除了實現更節能的工藝之外，我們還發現，通過進行多克規模的實驗證明，可以在 15 分鐘的短停留時間內以可擴展的方式獲得所需的環丁烯目標。 總體而言，環丁烯以高化學產率分離，允許直接衍生化，例如通過基于流動的氫化將相關環丁烷呈現為單一非對映異構體。 總體而言，這種連續流方法展示了利用現代基于 LED 的轉換有效生成應變四元環系統，不需要昂貴的過渡金屬催化劑，從而為這些具有工業意義的結構提供了改進的入口。

關鍵詞：光化學- 環加成 - 環丁烯 - 發光二極管 （LED） - 流動化學

Continuous-Flow Synthesis of Cyclobutenes Using LED Technology

DOI: 10.1055/a-2086-0630