光催化流動過程激活簡單的氣態烷烴，用于藥物雜環的原子經濟后期烷基化。這種固有的可擴展工藝采用廉價且豐富的原料來清潔地生成六種不同的衍生物，并可能對藥物發現工作和制造產生變革性影響。

資料來源：? Prakash Chandra Tewari 等人，2025 年新工藝利用一種很少使用的試劑進行藥物功能化 – 氣態烷烴

使先導化合物多樣化是優化新候選藥物性能的重要步驟，特別是添加簡單的烷基側鏈可以顯著增強其吸收、分布、代謝和排泄特性。然而，C1-C4 碳氫化合物本身很少在這種情況下使用。使用氣態試劑的困難，加上選擇性激活其強 C-H 鍵的挑戰，意味著現有的烷基化方法通常使用有毒或功能強大的前驅體，而氣態烷烴則作為燃料燃燒。但是，隨著開發更清潔的化學工藝和逐步淘汰化石燃料能源的壓力越來越大，人們正在研究將碳氫化合物氣體重新用作試劑的方法。

對Timothy No?l來說，流動技術為這一難題提供了完美的解決方案。他在荷蘭阿姆斯特丹大學的團隊探索了光化學氫原子轉移條件，以激活頑固的烷烴C–H鍵，并利用流動反應器的固有優勢來精確控制氣液反應。“流動和光化學結合得很好，但它也適用于氣體，”他說道，“氣體無法移動，也無法逸出，而且它離催化劑所在的液體非常近。因此，我們發現可以在室溫下斷裂[這些] C–H鍵。”

這個簡單的裝置將氣體從一個可拆卸的罐子中鼓泡通過含有鐵催化劑和雜環底物的液相。在輻射下，激發態催化劑從烷烴氣體中提取一個氫原子，生成一個活性烷基自由基，該烷基自由基隨后迅速攻擊α位雜環，僅生成氫作為副產物。

四種不同的氣體——甲烷、乙烷、丙烷和丁烷——共生成六種產物，丙烷和丁烷分別形成兩種易于分離的異構體。該團隊隨后證明了該過程在多種雜環化合物中的普遍性，甚至使多種天然產物和藥物的后期修飾成為可能，包括咖啡因、抗癌藥物喜樹堿和殺蟲劑喹啉。

“范圍可能是這篇論文的優勢之一，”西班牙圣地亞哥-德孔波斯特拉大學可持續催化研究員Martín Fa?anás-Mastral說道。“其官能團耐受性相當廣泛，而且他們能夠使用的分子的復雜性令人印象深刻。控制反應條件在這里真的非常重要。”

他解釋說，由于烷烴的C–H鍵非常惰性，反應生成的任何產物都含有更多活性C–H鍵。因此，No?l的團隊在高壓下使用了大量過量的試劑氣體，以根據概率而非反應性來驅動這些反應的選擇性。但是，過量的氣體不會被浪費。“如果釋放壓力，氣體就會分離，然后就可以回收利用，”No?l說道。

目前，該團隊僅在毫克級上研究了該工藝，但已經在探索公斤級的合成，以展示其在工業上的潛力。 “真正重要的是，你是否能跨越早期藥物研發與工藝化學之間的界限，我們認為（這種方法）可以服務于這兩個領域，”No?l 說道。

然而，Fa?anás-Mastral 提醒道，在這種化學方法適合大規模應用之前，仍有一些障礙需要解決。“這些試劑非常便宜，來源也非常豐富，但確實，與這種條件控制相關的成本，以及高壓，都必須考慮。但我希望未來工業界能夠應用這種方法，”他說道。

盡管存在這些擔憂，Fa?anás-Mastral 仍然對這種活化未充分利用的烷烴原料所帶來的可能性感到興奮，并希望 No?l 的工作能夠激發人們開發利用這些氣態試劑的新反應。

References

PC Tiwari et al, ACS Cent. Sci., 2025, DOI: 10.1021/acscentsci.5c00468

Late-Stage Heteroarene Alkylation via Minisci Reaction with Gaseous Alkanes Enabled by Hydrogen Atom Transfer in Flow