據說雜環化學占有機化學文獻的 65% 左右。氮丙啶（aziridines）是一類多功能結構單元，也是最未被充分開發的雜環化合物之一，特別是與環氧化物及其五元環和六元環類似物相比，盡管它們各種生物和工業應用。 也許它們最著名的應用是在生物活性分子中的應用（圖1），這些分子具有抗癌和抗菌特性，包括絲裂霉素（Mitomycin）和非昔羅霉素（Ficellomycin）。

圖 1. 絲裂霉素和非昔羅霉素的結構。

        雖然存在多種氮丙啶合成方法，例如通過添加氮賓進行烯烴氮丙啶化的經典方法，但一種被忽視的方法是鮑德溫重排。 鮑德溫重排描述了2,3-dihydroisoxazoles在熱誘導下環收縮為酰基氮丙啶，雖然早在1968年就已發現，但此后重排基本上已被遺忘。 鮑德溫的開創性工作之后的研究表明，取代基的性質極大地影響了反應的進程，吸電子基團和強供氮取代基有利于這種 1,3-sigmatropic重排。 由于鮑德溫重排通常是熱驅動的，因此經常觀察到氮丙啶產物的電環開環引起的副反應，通過偶氮甲堿葉立德中間體生成惡唑啉 （7，方案 1）。 對傳熱控制不良是這種情況的罪魁禍首，它限制了間歇式反應器中現有的鮑德溫重排方案。 研究發現，氮丙啶向偶氮甲堿葉立德的開環可能受到空間位阻、鄰近氮原子的橋頭環系統以及其N-取代基的電子性質等因素的影響。

方案1.鮑德溫重排的一般特征和潛在的競爭途徑

        迄今為止，關于鮑德溫重排的文獻很少，重點介紹了使用批量或微波輻射方法進行的研究。 這些合成雖然有用，但存在反應時間長（長達72小時）、產率可變、底物范圍有限或可擴展性有限的問題。 我們著手使用連續流技術來克服這些缺點。大量研究表明，使用管道作為容器以連續模式進行化學反應，由于改善了傳熱傳質、可擴展性、安全性和再現性，因此具有許多優點。這些被用來改進化學過程，并且通常用于執行已被遺忘或批量禁止的化學反應。此外，連續流反應器已成功地用于有效生成許多其他具有潛在工業用途的雜環結構單元。

通過熱誘導鮑德溫重排批量合成氮丙啶

生成氮丙啶12a和12m的規模化連續流實驗

研究人員利用連續流技術的優勢，通過未充分利用的Baldwin重排，開發了一種連續流合成氮丙啶（aziridines）的方法，在5-10分鐘的停留時間內，得到了比相應的間歇工藝更高的收率、非對映選擇性和吞吐量，具有更大的官能團耐受性的氮丙啶（aziridines）庫。所選擇的溶劑(即MeCN)起著至關重要的作用，因為它允許持續高的非對異選擇性，并且能夠將反應混合物過熱(高于大氣沸點約50°C)，從而實現更快的反應速率、更高的收率和最小化的產物分解，這是該流動過程的特征。此外，連續流方法的魯棒性和可擴展性已通過進行兩個克尺度的合成得到驗證。這些結果不僅展示了對多種疊氮嘧啶的強大進入，而且還展示了連續流技術在簡化有價值的雜環實體的可及性和克服與初始批處理相關的問題方面的力量。

關鍵詞：氮丙啶，鮑德溫重排，流動化學

Development of a Continuous Flow Baldwin Rearrangement Process and Its Comparison to Traditional Batch Mode （2023）

https://doi.org/10.1021/acs.oprd.3c00213