都柏林大學學院的鮑曼研究小組與Almac Sciences合作，利用光點擊化學（一個相對欠發達的合成領域）合成了結構多樣的富氮支架，這些支架與制藥行業息息相關[1]。尤其值得注意的是，他們通過使用連續流光化學反應器實現了對反應條件的精準控制，光的波長和功率均可調節，從而實現了精妙的、色選擇性的合成序列。

圖 1：將四唑轉化為三環吡唑或苯并三氮卓類物質的一般方案

光的力量：精準的反應控制實現色選擇性

為了生成進行光點擊反應的關鍵構建塊，需要用NBS對芐基甲基進行單官能化。盡管此前已有報道在流動模式下進行光溴化反應[2, 3]，但由于底物中還含有對光不穩定的四唑，因此必須嚴格控制反應條件。在本例中，將四唑底物（0.1 M MeCN，含1.5當量NBS，停留時間20分鐘）通過配備高功率UVA LED（365 nm，輸入功率100 W）的連續流光反應器，確保了所需的單溴化產物選擇性生成，且未觀察到四唑的降解或二溴化反應（圖2）。

圖 2：在高功率 UVA LED （365 nm） 存在下，NBS 對芐基甲基的功能化

光點擊反應：一種尚未開發的反應范式

在完成所需炔烴或烯烴的溴化和安裝后，研究重點轉向四唑環的光化學降解，生成關鍵的腈亞胺，該腈亞胺隨后與烯烴、炔烴和芐胺發生環化反應。本研究使用連續流光化學反應器中配備低通濾光片的可調中壓汞燈（輸入功率設置為137 W）。該裝置可以快速篩選反應變量，例如溶劑、停留時間和底物范圍，從而最大限度地減少起始原料的降解和副產物的生成。值得注意的是，汞燈發射的高強度UVC光足以使四唑碎裂，形成光點擊過程所需的腈亞胺。而且，在撰寫本文時，市場上還沒有高強度的UVC LED，因此汞燈/濾光片的組合非常有價值。

使用烯丙基醚系鏈可以快速生成三環吡唑，其中一些含有嵌入的苯并惡嗪和苯并惡嗪辛基。這些骨架是非平面的，因此可能引起藥物化學家的興趣。使用束縛的烯丙基仲胺可以形成更不尋常的苯并三氮雜卓類結構，這些結構在生物活性方面相對未知[4–6]。

光化學作為構建特殊骨架的工具

雖然用含有烯丙基醚類物質的四唑底物處理可以得到預期的三環吡唑，但一些獲得的骨架難以通過熱方法制備。含有烯丙基胺的底物得到了意料之外的苯并三氮雜卓類化合物。這一偶然的發現為苯并三氮雜卓類化合物在藥物研發中的探索開辟了新的途徑，因為此前僅有的關于此類骨架的其他報道是其氧化類似物[7]。

總體而言，由于能夠改變模塊內的光源，使用連續流光化學反應器可以對光化學反應條件進行精細控制。反應條件易于調整，能夠在光不穩定基團存在的情況下對分子的某一部分進行功能化（也稱為色選擇性），從而確保能夠獲得特定的功能。在這種情況下，能夠在LED和汞燈之間切換意味著可以針對特定的功能組，并調節反應結果。最后，將汞燈與濾光片結合使用，可以使用UVC光，這是市面上其他LED無法提供的。

Structurally Diverse Nitrogen-Rich Scaffolds via Continuous Photo-Click Reactions (D. Cronly, M. Smyth, T. S. Moody, S. Wharry, J. Bruno-Colmenarez, B. Twamley and M. Baumann, Org. Lett., 2024, ASAP). https://doi.org/10.1021/acs.orglett.4c03953